學(xué)術(shù)前沿|陸道培檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)揭示t(12;22)(p13;q12)染色體易位致病機(jī)制

1月6日，陸道培檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)2020年第1篇SCI論文在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊CancerGeneTherapy，報(bào)道了AML中t(12;22)(p13;q12)染色體易位的關(guān)鍵致病機(jī)制。

t(12;22)(p13;q12)染色體易位是AML中少見的染色體易位。既往研究報(bào)道該易位導(dǎo)致MN1基因和ETV6基因分別斷裂，并錯誤拼接形成MN1-ETV6和ETV6-MN1融合基因，這些患者多化療難治，預(yù)后不佳。但文獻(xiàn)報(bào)道中約半數(shù)有該易位的患者雖然FISH檢測MN1斷裂陽性，但并不能找到MN1-ETV6或ETV6-MN1融合基因的證據(jù)。甚至在融合陽性的病例中，MN1-ETV6還是ETV6-MN1起到了主要的致病作用，文獻(xiàn)報(bào)道并不一致。該易位導(dǎo)致AML發(fā)生的確切機(jī)制尚未明確揭示。

在本研究中，陸道培細(xì)胞遺傳和分子細(xì)胞遺傳團(tuán)隊(duì)和分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)合作，對8例伴t(12;22)(p13;q12)易位和1例相關(guān)的t(12;17;22)(p13;q21;q12)易位患者進(jìn)行了FISH分析、基因組和基因表達(dá)研究。該研究第一次用較大樣本量確定了t(12;22)(p13;q12)及相關(guān)易位的發(fā)生率約0.32%。并且通過基因組和基因表達(dá)分析提出該易位的主要發(fā)表機(jī)制為ETV6因斷裂而導(dǎo)致缺陷、MN1因易位到ETV6的增強(qiáng)子附近而被增強(qiáng)表達(dá)。在形成或不行成MN1-ETV6融合的患者中，該易位致病的主要機(jī)制都是MN1過表達(dá)導(dǎo)致的異?；罨?。同時(shí)該研究在另1例t(12;17;22)(p13;q21;q12)易位的病人中鑒定了一例新的MN1-STAT3融合，對MN1-STAT3和MN1-ETV6融合的結(jié)構(gòu)分析進(jìn)一步證明了MN1功能活化是該組疾病的關(guān)鍵致病機(jī)制。

既往報(bào)道t(12;22)(p13;q12)易位的AML患者多化療難治。本研究中的3例僅化療治療的患者都原發(fā)難治或很快復(fù)發(fā)，未獲得長期生存。而5例誘導(dǎo)化療后較早行造血干細(xì)胞移植的患者都獲得了持續(xù)緩解和長期生存。但其中一例多次復(fù)發(fā)后再移植的患者仍發(fā)生了復(fù)發(fā)。這些資料顯示，對于該組患者應(yīng)在化療控制病情后盡早進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療，以獲得更好的治療效果。

該研究對部分產(chǎn)生融合轉(zhuǎn)錄本的t(12;22)(p13;q12)易位的致病機(jī)制提出了新見解。雖然t(12;22)(p13;q12)易位和MN1-ETV6融合少見，但MN1基因過表達(dá)是AML中常見的異常。本研究發(fā)現(xiàn)在t(12;22)(p13;q12)易位的AML中，MN1過表達(dá)與ETV6缺陷及增強(qiáng)子易位協(xié)同作用是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵。這對進(jìn)一步研究其他伴MN1過表達(dá)的AML中其協(xié)同作用的基因異常的研究也有很好的啟示作用。

陸道培醫(yī)院細(xì)胞遺傳和分子細(xì)胞遺傳室王彤主任是論文的第一作者。

王彤

血液病研究副研究員，陸道培醫(yī)療集團(tuán)細(xì)胞和分子細(xì)胞遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任l 中國抗癌協(xié)會血液腫瘤血液病理學(xué)組第一、第二屆專家委員會委員；l 中國醫(yī)師協(xié)會檢驗(yàn)醫(yī)師分會造血與淋巴腫瘤檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專委會特聘專家；l 第一屆北京醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)會理事；l 北京醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)會第一屆血液學(xué)和體液學(xué)檢驗(yàn)分會常務(wù)委員l 第二屆中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員l 第二屆中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會流式細(xì)胞分析診斷專家委員會委員l 美國人類遺傳學(xué)會（ASHG）會員、中國抗癌協(xié)會會員、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會會員；l 曾任陜西省醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳分會第四屆委員會副主任委員、陜西省醫(yī)學(xué)會西安市血液學(xué)分會委員。從事染色體核型分析工作30余年，擅長各種疑難、復(fù)雜染色體核型及熒光原位雜交分析，擅長血液腫瘤中染色體/FISH異常的臨床意義解讀、危險(xiǎn)度分層及預(yù)后評估，對染色體各類異常在血液腫瘤中的臨床意義有豐富經(jīng)驗(yàn)。率先將骨髓涂片F(xiàn)ISH技術(shù)應(yīng)用于臨床進(jìn)行白血病回顧性診斷，并不斷開展檢測新業(yè)務(wù)。所帶領(lǐng)的細(xì)胞暨分子細(xì)胞遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模和診斷水平獲業(yè)內(nèi)高度認(rèn)可。參與專業(yè)書籍《臨床血液學(xué)檢驗(yàn)》、《檢驗(yàn)診斷報(bào)告體系與應(yīng)用規(guī)范》（人衛(wèi)出版社）編寫；參與《血液病細(xì)胞-分子細(xì)胞遺傳學(xué)診斷技術(shù)中國專家共識》（2013）制定及《全國FISH檢驗(yàn)診斷報(bào)告單共識》、《造血與淋巴組織腫瘤檢驗(yàn)診斷報(bào)告模式專家共識》（2016）制定。每年參加國內(nèi)學(xué)術(shù)會議，與各省級三甲醫(yī)院交流、舉辦各類講座，受邀發(fā)言20余次，2019年10月在第81屆日本血液學(xué)年會進(jìn)行口頭發(fā)言，2019年12月在第61屆美國血液學(xué)年會上獲墻報(bào)展示，此外近年來在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表和參與發(fā)表論文30余篇。

劉紅星