學術前沿|陸道培檢驗醫(yī)學團隊揭示t(12;22)(p13;q12)染色體易位致病機制

1月6日，陸道培檢驗醫(yī)學團隊2020年第1篇SCI論文在線發(fā)表于國際學術期刊CancerGeneTherapy，報道了AML中t(12;22)(p13;q12)染色體易位的關鍵致病機制。

t(12;22)(p13;q12)染色體易位是AML中少見的染色體易位。既往研究報道該易位導致MN1基因和ETV6基因分別斷裂，并錯誤拼接形成MN1-ETV6和ETV6-MN1融合基因，這些患者多化療難治，預后不佳。但文獻報道中約半數(shù)有該易位的患者雖然FISH檢測MN1斷裂陽性，但并不能找到MN1-ETV6或ETV6-MN1融合基因的證據(jù)。甚至在融合陽性的病例中，MN1-ETV6還是ETV6-MN1起到了主要的致病作用，文獻報道并不一致。該易位導致AML發(fā)生的確切機制尚未明確揭示。

在本研究中，陸道培細胞遺傳和分子細胞遺傳團隊和分子醫(yī)學團隊合作，對8例伴t(12;22)(p13;q12)易位和1例相關的t(12;17;22)(p13;q21;q12)易位患者進行了FISH分析、基因組和基因表達研究。該研究第一次用較大樣本量確定了t(12;22)(p13;q12)及相關易位的發(fā)生率約0.32%。并且通過基因組和基因表達分析提出該易位的主要發(fā)表機制為ETV6因斷裂而導致缺陷、MN1因易位到ETV6的增強子附近而被增強表達。在形成或不行成MN1-ETV6融合的患者中，該易位致病的主要機制都是MN1過表達導致的異?；罨Ｍ瑫r該研究在另1例t(12;17;22)(p13;q21;q12)易位的病人中鑒定了一例新的MN1-STAT3融合，對MN1-STAT3和MN1-ETV6融合的結構分析進一步證明了MN1功能活化是該組疾病的關鍵致病機制。

既往報道t(12;22)(p13;q12)易位的AML患者多化療難治。本研究中的3例僅化療治療的患者都原發(fā)難治或很快復發(fā)，未獲得長期生存。而5例誘導化療后較早行造血干細胞移植的患者都獲得了持續(xù)緩解和長期生存。但其中一例多次復發(fā)后再移植的患者仍發(fā)生了復發(fā)。這些資料顯示，對于該組患者應在化療控制病情后盡早進行造血干細胞移植治療，以獲得更好的治療效果。

該研究對部分產(chǎn)生融合轉錄本的t(12;22)(p13;q12)易位的致病機制提出了新見解。雖然t(12;22)(p13;q12)易位和MN1-ETV6融合少見，但MN1基因過表達是AML中常見的異常。本研究發(fā)現(xiàn)在t(12;22)(p13;q12)易位的AML中，MN1過表達與ETV6缺陷及增強子易位協(xié)同作用是導致腫瘤發(fā)生的關鍵。這對進一步研究其他伴MN1過表達的AML中其協(xié)同作用的基因異常的研究也有很好的啟示作用。

陸道培醫(yī)院細胞遺傳和分子細胞遺傳室王彤主任是論文的第一作者。

王彤

血液病研究副研究員，陸道培醫(yī)療集團細胞和分子細胞遺傳學實驗室主任l 中國抗癌協(xié)會血液腫瘤血液病理學組第一、第二屆專家委員會委員；l 中國醫(yī)師協(xié)會檢驗醫(yī)師分會造血與淋巴腫瘤檢驗醫(yī)學專委會特聘專家；l 第一屆北京醫(yī)學檢驗學會理事；l 北京醫(yī)學檢驗學會第一屆血液學和體液學檢驗分會常務委員l 第二屆中國中西醫(yī)結合學會檢驗醫(yī)學專業(yè)委員會委員l 第二屆中國中西醫(yī)結合學會檢驗醫(yī)學專業(yè)委員會流式細胞分析診斷專家委員會委員l 美國人類遺傳學會（ASHG）會員、中國抗癌協(xié)會會員、中華醫(yī)學會血液學分會會員；l 曾任陜西省醫(yī)學會醫(yī)學遺傳分會第四屆委員會副主任委員、陜西省醫(yī)學會西安市血液學分會委員。從事染色體核型分析工作30余年，擅長各種疑難、復雜染色體核型及熒光原位雜交分析，擅長血液腫瘤中染色體/FISH異常的臨床意義解讀、危險度分層及預后評估，對染色體各類異常在血液腫瘤中的臨床意義有豐富經(jīng)驗。率先將骨髓涂片F(xiàn)ISH技術應用于臨床進行白血病回顧性診斷，并不斷開展檢測新業(yè)務。所帶領的細胞暨分子細胞遺傳學實驗室規(guī)模和診斷水平獲業(yè)內高度認可。參與專業(yè)書籍《臨床血液學檢驗》、《檢驗診斷報告體系與應用規(guī)范》（人衛(wèi)出版社）編寫；參與《血液病細胞-分子細胞遺傳學診斷技術中國專家共識》（2013）制定及《全國FISH檢驗診斷報告單共識》、《造血與淋巴組織腫瘤檢驗診斷報告模式專家共識》（2016）制定。每年參加國內學術會議，與各省級三甲醫(yī)院交流、舉辦各類講座，受邀發(fā)言20余次，2019年10月在第81屆日本血液學年會進行口頭發(fā)言，2019年12月在第61屆美國血液學年會上獲墻報展示，此外近年來在國內外學術期刊發(fā)表和參與發(fā)表論文30余篇。

劉紅星